Kumail Nanjiani (una versión más ficticia del mismo actor) trabaja como conductor de Uber y como comediante; proviene de una estricta familia pakistaní estadounidense, por lo que sus gustos y elecciones siempre chocan con las tradiciones familiares. Cierto día, Kumail conoce a Emily Gardner (Zoe Kazan) y comienzan a salir; se llevan muy bien, pero terminan luego de que ella descubra fotografías de jóvenes con las que los padres de Kumail quieren que se case.

Luego del término, Kumail recibe la llamada de una amiga de Emily, quien le dice que la joven ha sido hospitalizada debido a una extraña infección; el asunto es tan complicado que Emily debe quedar en un coma inducido. Kumail llama a los padres de la joven, Beth (Holly Hunter) y Terry (Ray Romano), quienes saben acerca de la ruptura, por lo que no lo tratan muy bien en un principio, pero durante los días en que se ven en el hospital, la perspectiva de Kumail sobre su relación va cambiando poco a poco.

La verdadera historia de amor entre Kumail Nanjiani y Emily V. Gordon fue la inspiración de “The Big Sick”, película que Judd Apatow se encargó de dirigir. Debido a este aporte, la película es una historia demasiado graciosa, pero gracias al guión escrito por la pareja de protagonistas, la historia también se convierte en un relato sincero y adorable.